Se gli antibiotici che fungono da mediatori nella comunicazione la loro scoperta sarà diretta da uno screening metagenomico di cloni per i composti segnale come i composti inibitori
Un sorprendente risultato di un gruppo di Davies ha indicato che una concentrazione sub-inibitoria di molti antibiotici induce il quorum sensing.
Il sistema di screening è stato disegnato per identificare composti che inducessero l’espressione di geni sotto il controllo di un promotore quorum sensing
Il controllo è intracellulare, questo significa che il DNA metagenomico nella stessa cellula come un sensore per l’induzione del quorum sensing.
Il sensore comprende un promotore che induce la trascrizione di una proteina GFP.
Se il gene proveniente dal metagenoma è in grado di attivare il quorum sensing si legherà al promotore e produrrà fluorescenza.
Riassumendo ci sono due plasmidi:
1. Con ilmetagenoma
2. LuxR (promotre) + GFP.
Antracicline
Daunomicina e Adriamicina.
Sono farmaci naturali che presentano il nucleo antracenico. Il primo meccanismo ipotizzato era l’intercalazione al DNA, usate come traccianti cellulari, riuscivano a evidenziare anche il DNA mitocondriale. In dosaggi elevati mostravano effetti collaterali rilevanti quali diarrea incontenibile (molto superiore a quella degli altri chemioterapici) e cardiotossicità, che ne hanno limitato l’uso. Sono emersi anche meccanismi antitumorali quali l’inibizione delle topoisomerasi2, enzima che stabilizza il DNA; il DNA veniva cosi esposto e non correttamente conservato (effetto in dosi basse). Un altro meccanismo è quello di legare il ferro coadiuvando l’azione antitumorale. La tossicità gastrointestinale è dovuta all’accumulo del farmaco nei plessi nervosi intramurali, paralizzandoli; l’intestino è inerte e l’attività estremizzata.
Epirubicina, Esorubicina, Idarubicina.
Sono derivati che attenuano gli effetti di lesione intestinale. Negli ultimi composti quali THP (tetraidropironil) adriamicina l’effetto intestinale scompare del tutto. La cardiotossicità è legata alla formazione di radicali liberi; il cuore è un tessuto molto sensibile ai radicali liberi in quanto presenta pochi enzimi per la loro eliminazione (superossidodesmutasi e catalasi).
Mitoxantrone.
Analogo dell’adriamicina privo della capacità di indurre radicali liberi. Alcuni bambini trattati con i vecchi farmaci per leucemie infantili hanno avuto lesioni cardiologiche così gravi da doversi sottoporre a trapianto cardiaco a 20 anni.
Oltre ai linfomi ci sono molti tessuti sensibili a questi farmaci; i tessuti non sensibili sono quello renale, della pleura e del pancreas.
Actinomicina-D.
Antibiotico antitumorale per forme resistenti quali tumore di Wilms, sarcoma di Kaposi o coriocarcinoma gestazionale. L’azione è intercalante, in vivo le due porzioni della molecola si scindono ed entrambe le parti sono in grado di intercalarsi nel DNA.
Mitomicina-C.
Ha un doppio meccanismo d’azione. È un agente alchilante e può formare radicali liberi in quanto ha una struttura chinonica. È tossico, raramente usato, in forme tumorali particolari qual carcinoma gastrointestinale e quello della vescica.
Alcaloidi
Colchico.
Attualmente non più usato come antitumorale in quanto ha effetti di ampio raggio. Gli alcaloidi agiscono sulla formazione della tubulina, un costituente essenziale dei tubuli che formano il fuso mitotico (per questo sono antimitotici), ne inibiscono la sintesi. La produzione del DNA si ha ugualmente ma la cellula non si divide. Il colchico viene poco utilizzato in quanto può accedere a molti tessuti dell’organismo, in particolare al tessuto nervoso dove le strutture tubulari servono a immagazzinare il mediatore nel processo del flusso assonico. La fagocitosi avviene anche nella gotta, la colchicina può essere usata a concentrazioni più basse e non si hanno grandi effetti collaterali.
Vincristina e Vinblastina.
Alcaloidi della vinca rosea attivi sul processo di proliferazione della tubulina, hanno minore affinità per il distretto nervoso in quanto non passano la barriera ematoencefalica. Oltre al tumore della mammella sono usati anche per il tumore del polmone. Gli effetti collaterali sono sempre gli stessi quali anemia, leucopenia, disturbi gastrointestinali, epatotossicità e problemi alla pelle.
Codofillotossine.
Sono derivati della codofilum pentatum, sostitutivi della vinca.
Tassolo e Tassani.
Importanti in terapia, hanno applicazioni in tante forme tumorali. La molecola presenta una struttura molto complessa, difficilmente sintetizzabile, ma si può usare un precursore che è la baccatina3, presente nelle foglie del taxus baccata. È una rivoluzione nella terapia tumorale in quanto agisce anche su tumori epatici, ovarici e melanomi. Induce facilmente resistenza; sia per questo che per superare problemi di applicazioni in altri tumori sono stati identificati derivati semisintetici quali Paclitaxel e Docetaxel.
Vinflunina.
Derivato florurato della vinca attivo nelle neoplasie polmonari, soprattutto nel tumore non a piccole cellule (NSCLC), sottotipo sensibile alla vinflunina. È usato per metastasi di questo tumore, come seconda linea dopo tassolo e derivati.
Epotiloni.
Prodotti naturali estratti da un batterio con rilevante efficacia per le forme più avanzate di NSCLC (azaepotilone-b) e del carcinoma renale (epotilone-b).
Metalli
Cisplatino.
Struttura con un sistema di coordinazione del platino; ha effetti citostatici molto potenti e spesso è combinato ad altri farmaci (tassoli e tassani o altri). È molto irritante e da un’emesi spiccata. il solo cisplatino risolve il seminoma, neoplasia testicolare. In alcuni casi può essere sostituito dal carboplatino, meno efficace ma con minori effetti collaterali. Gli effetti collaterali aumentano all’aumentare dei cicli.
Ormoni
I corticosteroidi (cortisolo e analoghi) sono antileucemici e antilinfoma in quanto immunosoppressori. Utili nel linfoma di Hodgkin. Alcuni anni fa si utilizzavano gli androgeni per i tumori femminili e gli estrogeni per quella maschile. Questa strategia è stata superata da farmaci con effetti mirati, attualmente in uso.
Per la sfera maschile ci sono due tipo di farmaci: inibitori del recettore del testosterone (flutamide) e inibitori del releasing factor ipotalamico (leupromide), che inibiscono FSH e produzione di testosterone.
Nella sfera femminile si hanno antagonisti estrogenici (tamoxifene) e inibitori dell’aromatasi, enzima che produce gli ormoni steroidei (anastrozolo e letrozolo); questi ultimi si preferiscono al tamoxifene perché non hanno effetti sull’incameramento del calcio nelle ossa, quindi non inducono osteoporosi.
Isotopi radioattivi
Iodio 131.
Si accumula nella tiroide, dove emette particelle che distruggono il tessuto tiroideo; lo iodio viene captato anche dalle metastasi di questo tumore (ossee o altre). Lo iodio 125 si usa per le scintigrafie, non è un distruttore.
Oro 198.
Si accumula nel fegato.
Fosforo 32.
Si accumula nelle ossa, per tumori ossei.
Cobalto 60.
Usato in modo generalistico, il soggetto viene esposto alle radiazioni citotossiche attraverso una particolare apparecchiatura. Si fa per tumori alla mammella, al polmone o altri. L’applicazione è preceduta da una mappatura e la zona viene delimitata attraverso punti di tatuaggio per evitare ogni volta la mappatura. Su tessuti non tumorali si possono avere fibrosi.
Nuovi farmaci, biologici
Trastuzumab.
Agisce sul fattore di crescita per la ghiandola mammaria (ERBb2), la portatrice del tumore però deve esprimere il recettore, per questo si fa una tipizzazione.
Cetuximab.
Per il fattore di crescita delle cellule epiteliali (EGFR) del polmone, renali e del retto.
Bevacizumab.
Per cellule vascolari (VEGF) impedisce il supporto vascolare del tumore.
Rituximab e Alemtuzumab.
Agiscono su strutture del linfocita B (DC20 e CD52).
Nuovi farmaci, a bersaglio
Sono tutti inibitori per il recettore a tirosinchinasi di fattori di crescita. Il loro meccanismo d’azione è rivolto al recettore tirosinachinasi, che ha bisogno di ATP. L’ATP ha un sito di legame sulla proteina che trasmette l’impulso sul recettore tirosina chinasi. Il farmaco si sostituisce all’ATP e impedisce la funzione del recettore. Questo sistema permette un uso orale di questi farmaci. Ne esistono diverse generazioni: l’imatinib è usato per leucemia mieloide e per tumori gastrointestinali (stromali) resistenti alle chemioterapie. Nella seconda generazione si ha il dasatinib che forma legame irreversibile col sito, ha quindi una durata maggiore. Si hanno sutent, trastuzumab, e erlotinib e gefitinib per il tumore polmonare.
Ipilinumab.
Farmaco nuovo per il melanoma, tumore della pelle ma con ampie capacita invasive.
