Il p53 è una proteina soppressore dei tumori, un oncosoppressore definito “guardiano del genoma”, e svolge un ruolo importante nel controllo del ciclo cellulare e nell'apoptosi. Un p53 difettoso può lasciar proliferare le cellule anormali, risultando in cancro. Più del 50% dei tumori umani contiene il p53 mutato.
Il p53 è una proteina soppressore dei tumori, un oncosoppressore definito “guardiano del genoma”, e svolge un ruolo importante nel controllo del ciclo cellulare e nell'apoptosi. Un p53 difettoso può lasciar proliferare le cellule anormali, risultando in cancro. Più del 50% dei tumori umani contiene il p53 mutato.
Nelle cellule normali il livello di p53 è basso. Danneggiamenti del DNA e altri segnali di stress possono far aumentare la proteina p53, che ha tre funzioni principali: arresto della crescita, riparazione del DNA e apoptosi (morte cellulare programmata). L'arresto della crescita ferma la progressione del ciclo cellulare, prevenendo la replicazione del DNA danneggiato; durante questo processo il p53 può attivare la trascrizione di proteine coinvolte nella riparazione del DNA. L'apoptosi è l'ultima risorsa per evitare la proliferazione di cellule contenenti DNA anormale.
La concentrazione cellulare di p53 deve essere strettamente regolata. Mentre può sopprimere i tumori, ad alto livello il p53 può accelerare il processo di invecchiamento per eccessiva apoptosi. Il principale regolatore del p53 è il Mdm2, che può innescare la degradazione del p53 attraverso il sistema dell'ubiquitina. Il p53 è un attivatore trascrizionale che regola l'espressione del Mdm2 (per l'autoregolazione) e i geni coinvolti nell'arresto della crescita, riparazione DNA e apoptosi. Alcuni esempi importanti sono: p21, Gadd45 e 14-3-3s per l'arresto della crescita; p53R2 per la riparazione del DNA; Bax, Apaf-1, PUMA e NoxA per l'apoptosi.
Regolazione del p53:
(a) Il p53 attiva l'espressione del Mdm2.
(b) Il legame del p53 con il Mdm2 innesca la degradazione del p53 attraverso il sistema delle ubiquitine.
(c) La fosforilazione del p53 sulla serina15, treonina18 o serina20 rompe il suo legame con il Mdm2. In cellule normali questi tre residui non sono fosforilati e il p53 è mantenuto a bassi livelli dal Mdm2.
(d) Un danneggiamento del DNA può attivare una protein-chinasi (ATM, DNA-PK, CHK2) che fosforila il p53 in uno di questi tre residui, aumentandne il livello. L'aumento di p53 aumenta anche il Mdm2, che però non ha effetto sul p53 fosforilato. Dopo che il DNA danneggiato è stato riparato, la chinasi non è più attiva, il p53 viene velocemente defosforilato e distrugge il Mdm2 accumulato.
P53 nella riparazione del DNA: uno dei suoi geni trascrizionali bersaglio, il p53R2, codifica per una ribonucleotide reduttasi, importante sia per la replicazione che per la riparazione del DNA. Il p53 interagisce direttamente anche con le AP-endonucleasi e la DNA polimerasi che sono coinvolte nella riparazione del DNA per escissione delle basi. P53 nell'apoptosi: l'apoptosi può essere indotta dal legame della caspasi-9 al citocromo-C e ad Apaf1. Il p53 attiva l'espressione di Apaf1 e Bax.
Bax può così stimolare il rilascio del citocromo-C dai mitocondri, attivando la caspasi-9, enzima proteolitico, che porta all'apoptosi. P53 nell'arresto della crescita: la progressione del ciclo cellulare nella fase S richiede l'enzima Cdk2, che può essere inibito dal p21. La progressione nella fase M richiede la Cdc2, che può essere inibita da p21, GADD45 o 14-3-3S. Il p53 regola l'espressione di queste proteine inibitorie per indurre l'arresto della crescita.
