Il granulato è definito come preparazione solida costituita da aggregati di solidi, secchi, di particelle di polvere, sufficientemente resistenti a manipolazioni energiche. La granulazione è l’operazione mediante la quale una polvere o una miscela di polveri viene trasformata in granulato, più adatto ad essere compresso di quanto non lo sia la polvere stessa.
I granulati possono anche essere utilizzati come tali, in bustine, in recipienti con misurino, in capsule di gelatina o da disperdere per la preparazione di sciroppi. L’uso della preparazione a dose unica è importante quando si deve ottenere un’elevata precisione nel dosaggio, la preparazione multidose invece è più soggetta a imprecisioni ma premette una certa flessibilità.
I granulati hanno alcuni vantaggi: si previene la segregazione dei costituenti una miscela di polveri, migliorano le proprietà di scorrimento delle miscele e migliorano le caratteristiche di compattazione delle miscele di polvere, in quanto le polveri fini possono essere facilmente trascinate da correnti d’aria fuori dalla matrice della comprimitrice ed inoltre possono penetrare nell’intercapedine tra il punzone inferiore e la matrice stessa provocando il blocco del punzone.
Quindi si hanno un buon scorrimento e assestamento (packing);l’uniformità di dimensioni e di composizione; una buona capacità di trasmissione della forza di compressione e buone proprietà coesive; l’assenza di polveri fini, perciò la miscela “non spolvera” e non aderisce ai punzoni della macchina comprimitrice.
Classificazione dei granulati secondo la FU:
ñ Granulati effervescenti – sono preparati per essere disciolti in acqua; contengono generalmente combinazioni di sostanze acide e carbonati o bicarbonati che in ambiente acquoso tendono a formare CO2 attuando un rapido processo di disgregazione del solido.
ñ Granulati rivestiti – sono granuli ricoperti da uno o più strati di eccipienti; generalmente sono dispensati come multidose. La Farmacopea prevede un test di dissoluzione.
ñ Granulati a rilascio modificato – possono essere rivestiti o meno, preparati comunque con eccipienti in grado di controllare il rilascio del farmaco. Si prevede un saggio adatto a dimostrare il rilascio appropriato.
ñ Granulati gastroresistenti – sono preparati in modo che resistano al fluido gastrico e rilascino il principio attivo nel tratto intestinale; generalmente per far ciò si usano polimeri gastroresistenti. È previsto un saggio di dissoluzione.
Il passaggio iniziale di ogni processo di granulazione consiste nel mescolare omogeneamente i vari componenti da granulare (principi attivi ed eccipienti).
Eccipienti:
Diluenti, (lattosio, amido, fosfato di calcio), Aumentano il volume del principio attivo; devono essere biocompatibili, inerti, non igroscopici, devono avere buone proprietà bio-farmaceutiche tecniche e un buon sapore.
Lattosio – è il più usato, esiste in forma amorfa e cristallina ed è poco costoso.
Amido – è sia un diluente che un disgregante in quanto ha una grossa capacità di assorbire acqua e gonfiarsi in essa (fino a 1/5 del suo peso), stabilizza quindi farmaci igroscopici.
Leganti. (salda d’amido, sciroppi, gomma arabica, pvp, derivati della cellulosa, peg).
Permettono l’aggregazione dei granuli in compresse applicando una giusta forza.
Zuccheri e polioli – agenti leganti usati per la preparazione di compresse masticabili o nelle losanghe (pastiglie da sciogliere in bocca).
Cellulose naturali o sintetiche – sono piuttosto igroscopiche, la cellulosa microcristallina è usata anche come facilitante dello scorrimento.
Disgreganti, (amido derivati della cellulosa, alginati, gelatina): Impiegati per ridurre in piccoli “frammenti” la compressa dopo il contatto con i fluidi biologici. Sono sostanze poco solubili che rigonfiano a contatto con l’acqua o comunque richiamano acqua all’interno della compressa. In seguito a questo comportamento la compressa si disgrega.
Lubrificanti (acido stearico, paraffina, oli, cere, stearato di calcio o magnesio): Prevengono la frizione e l’usura tra due superfici in movimento. Riducono l’attrito e favoriscono la formazione e l’espulsione delle compresse dalla matrice. La maggior parte di essi è lipofila; si possono avere anche miscele di sostanze lipofile con idrofile (magnesio stearato/peg). Tra i lubrificanti idrofili si trovano acido borico, peg, sodio laurilsolfato e magnesio laurilsolfato (gli ultimi due sono tensioattivi).
Glidanti (amido e talco); antiaderenti (talco e stearati metallici): Migliorano le proprietà di scorrimento di polveri o granuli riducendo le frizioni interparticellari.
Talco – è il più usato, all’1-2%.
Silice colloidale – si usa allo 0,2%
Assorbenti/adsorbenti (caolino, bentonite, ossido di magnesio, MgCO3).
Edulcoranti (zuccheri, polialcoli).
Aromatizzanti (oli essenziali microincapsulati (20%) o adsorbiti su gel di silice (70%)).
Coloranti (ossidi di ferro, lacche di alluminio).
granulazione: La formazione dei granuli è ottenuta per l’instaurarsi di legami tra le particelle di polvere attraverso un processo di adesione/coesione che può avvenire a secco o ad umido; la scelta della tecnica dipende dalle caratteristiche del principio attivo e del granulato.
Granulazione a secco: La granulazione a secco consiste in una compattazione meccanica di una polvere nelle forme più svariate che vengono poi macinate e setacciate per dare i granuli di dimensioni volute. I legami tra le particelle si formano mediante ponti solidi, dovuti a parziale fusione del materiale e/o mediante forze di Van der Waals. La compattazione può essere facilitata da saccarosio e lattosio, leganti a secco; si sfrutta con principi attivi poco stabili a umidità e/o calore.
Si utilizzano il compattatore a rulli e il chilsonator. Gli svantaggi sono molti, si hanno: polverosità, difficoltà a distribuire uniformemente i coloranti, lunghi tempi di pulizia, polveri poco coesive non sono granulabili a secco o che tendono a dare compattati facilmente sbriciolabili. Per questo nella maggior parte dei casi si effettua una granulazione ad umido.
Granulazione a umido: La granulazione per via umida richiede che la miscela di polveri non sia alterabile dall’umidità e dal calore. Si impasta la polvere con una opportuna quantità di liquido, si ha il passaggio forzato della massa pastosa attraverso le maglie di una rete e l’ottenimento dei granuli, si effettua l’essiccamento dei granuli e si calibrano.
Solventi: acqua e soluzioni alcoliche o idroalcoliche.
Soluzioni leganti:
ñ Soluzione acquose di zuccheri : glucosio, saccarosio sorbitolo (10-50% p/v).
ñ Soluzioni acquose di gelatina (5 -10% p/v).
ñ Soluzioni acquose di amido (5 -20% p/v).
ñ Soluzioni acquose di gomma arabica (4 -10% p/v).
ñ Soluzioni acquose di metilcellulosa (2 -15% p/v).
ñ Soluzioni alcoliche o idroalcoliche di PVP (5 -10% p/v).
ñ Soluzioni alcoliche o idroalcoliche di etilcellulosa (2 -10% p/v).
Forze in gioco: forze di adesione e coesione in film liquidi a mobilità limitata; formazione di ponti solidi dopo evaporazione del solvente o per fusione parziale, per la presenza di agenti leganti o per cristallizzazione di sostanze disciolte; forze interfacciali in film liquidi mobili.
Non si deve ottenere una sospensione ma una pasta (stadio capillare, che coincide con la massima resistenza meccanica dei granuli umidi). Nella fase di impasto si utilizzano impastatrici planetarie o a doppia sigma.
Processi di granulazione ad umido:
ñ Impasto e granulazione attraverso reti,
ñ Impasto e granulazione in mescolatori ad alta velocità, Metodo più rapido del precedente, la mescolazione e la granulazione avvengono nello stesso apparecchio. Il processo può essere condotto a temperatura controllata e pressione ridotta, i granuli prodotti sono più sferici rispetto al procedimento classico.
ñ Granulazione a letto fluido, Mescolamento, umidificazione, granulazione ed essiccamento avvengono in una unica operazione. Un flusso d’aria è fatto passare dal basso verso l’alto attraverso la massa di polvere da granulare, a una velocità tale da mantenerla in sospensione turbolenta (fluidizzata). La soluzione legante è direttamente spruzzata in controcorrente sulla massa mantenuta in sospensione ed essiccata dall’aria stessa.
ñ Granulazione per spray drying,
ñ Granulazione per estrusione-sferonizzazione.
Caratteristiche tecnologiche dei granulati:
Esame granulometrico – si verifica l’uniformità delle dimensioni del granulato (attraverso l’uso di setacci); si valuta la stabilità dimensionale nel tempo, anche con sotto stress.
Volume apparente e densità prima e dopo impaccamento – si eseguono saggi di Farmacopea specifici.
Porosità – influenza la disgregazione a contatto coi fluidi biologici. Si utilizza il porosimetro a mercurio per valutare gli spazi intergranulari.
Area superficiale specifica – influenza la solubilizzazione nel fluido biologico, viene misurata con il permeabilimetro.
Scorrimento – si verifica l’angolo di riposo e il tempo di scorrimento. Proprietà utile per il confezionamento, sia per la prelevazione da un flacone che per la preparazione di compresse.
Contenuto di umidità – legata alle proprietà adesive e coesive del granulato. Influenza la stabilità del principio attivo.
Contenuto in principio attivo – deve essere nei limiti in relazione al contenuto nominale.
I saggi indicati in farmacopea sono analoghi a quelli per le polveri.
Eritrocina – Bustine 100mg: saccarosio (legante), sodio citrato, silicato di alluminio e magnesio (viscosizzanti e leganti), saccarina sodica, aroma all’arancio, sodio carbossimetilcellulosa, biossido di silicio colloidale (opacizzante e glidante), copolimero poliossietilen-poliossipropilenico (legante e idrofilizzante).
Eritrocina – Bustine 500mg: saccarosio, sodio citrato, silicato di alluminio e magnesio, saccarina sodica, aroma al cherry artificiale, sodio laurilsolfato (tensioattivo e disgregante), biossido di silicio colloidale.
Eritrocina – Granulare: isomalto, sorbiolo, sodio carbossimetilcellulosa, silicato di alluminio e magnesio, citrato di sodio, ciclammato di sodio, acido citrico, copolimero poliossietilen-poliossipropilenico, colorante E-124, metilparaidrossibenzoato di sodio (conservante), propilparaidrossibenzoato di sodio (conservante), aroma alla panna, aroma alla fragola.
