Il colesterolo può essere assunto con la dieta o essere sintetizzato de novo. Il fegato ne produce circa 800 mg al giorno.
La sintesi del colesterolo è regolata da alcuni fattori, che agiscono tutti a livello della tappa cosiddetta di comando (La tappa limitante la velocità dell’intero processo è la conversione dell’HMG-CoA in mevalonato ad opera della HMG-CoA reduttasi); nei mammiferi, la produzione di colesterolo viene regolata dalla concentrazione intracellulare dello stesso colesterolo e dagli ormoni insulina e glucagone:
• la concentrazione intracellulare dello stesso colesterolo: quando il colesterolo DIMINUISCE determina il rilascio (dal reticolo endoplasmatico) di una proteina (detta SREBP) il cui dominio ammino-terminale entra nel nucleo ed attiva la trascrizione del gene che codifica l’enzima HMG-CoA reduttasi (quindi la sintesi di questo enzima aumenta per cui aumenta la produzione di colesterolo); invece quando il colesterolo aumenta nella cellula viene inibito il rilascio della SREBP.
Hmg coa reduttasi
• gli ormoni insulina e glucagone: essi agiscono direttamente l’enzima HMG-CoA reduttasi: questo enzima esiste in una forma defosforilata che è attiva e in una forma fosforilata che, invece, è inattiva. l’insulina attiva (cioè promuove la defosforilazione) l’enzima, mentre il glucagone inattiva (cioè promuove la fosforilazione) l’enzima. Vi sono malattie ereditarie (colesterolemie familiari) in cui i livelli di colesterolo nel sangue sono elevati perchè il colesterolo ingerito col cibo non può entrare nelle cellule (perchè il recettore è assente) per cui il livello di colesterolo endocellulare è basso e la sintesi del colesterolo non è inibita. In questi casi per bloccare la sintesi del colesterolo si usano alcuni farmaci (le STATINE) che sono simili al mevalonato per cui sono inibitori competitivi dell’enzima HMG-CoA reduttasi.
La prima fase della sintesi (fino alla formazione del mevalonato) ha luogo nel citosol; il resto della sintesi (fino alla formazione dello squalene) avviene sulle membrane e poi all’interno del reticolo endoplasmatico.
Tutti gli atomi di carbonio del colesterolo derivano dalle unità bicarboniose dell’acetato.
Acetoacetil coa e biosintesi del colesterolo
Il processo biosintetico del colesterolo parte, quindi, dall’acetil-CoA, ed è possibile descrivere l’intero processo in 4 tappe principali.
- TAPPA: Sintesi del mevalonato da acetato; La prima tappa della biosintesi del colesterolo avviene nel citoplasma e produce un intermedio definito mevalonato.
Due molecole di acetil-CoA condensano formando acetoacetil-CoA, che a sua volta reagisce con una terza molecola di acetil-CoA generando un composto a sei atomi di carbonio: β-idrossi-β-metilglutaril-CoA (HMG-CoA). [Queste due prime reazioni sono catalizzate rispettivamente dalla tiolasi e dalla HMG-CoA sintasi, sono del tutto reversibili].
La terza reazione che si verifica in questa tappa viene definita tappa di comando (perchè è la tappa che rappresenta il punto principale di regolazione della sintesi del colesterolo) e consiste nella riduzione di HMG-CoA a mevalonato; (due molecole di NADPH donano ciascuna due elettroni). L’enzima in questo caso è la HMG-CoA reduttasi, che è una proteina della membrana del reticolo endoplasmatico liscio; (è questo enzima che viene regolato dalla quantità di colesterolo nel sangue e da alcuni farmaci, le statine, che ne bloccano l’azione). - TAPPA: Conversione del mevalonato in due unità isopreniche attivate; (Conversione del mevalonato in unità isopreniche Il mevalonato viene convertito (mediante il trasferimento di 3 gruppi fosfati da tre molecole di ATP) in unità isopreniche attivate a 5 atomi di carbonio: prima il 3-isopentenil pirofosfato che poi isomerizzato in un’altra unità isoprenica attivata, il dimetilallil pirofosfato.
- TAPPA: Condensazione di sei unità isopreniche attivate per formare lo squalene; Da 6 unità isopreniche attivate (a 5 C) viene sintetizzato lo squalene (a 30 C): le unità isopreniche attivate (C5) condensano (si uniscono perdendo il gruppo pirofosfato) testa-coda (la testa è la parte dove vi è il gruppo pirofosfato)per formare prima geranil pirofosfato (C10) e poi farnesil pirofosfato (C15). L’unione testa-testa di due molecole di farnesile (eliminando entrambi i gruppi pirofosfato) genera infine lo squalene (molecola lineare a 30 C).
- TAPPA: CICLIZZAZIONE dello squalene nel nucleo steroideo a quattro anelli; La fase finale della biosintesi del colesterolo inizia con la ciclizzazione dello squalene. la struttura lineare dello squalene viene trasformata in una struttura ciclica. A questo punto si forma il lanosterolo (C30), che contiene i quattro anelli fusi del nucleo steroideo. Una serie di altre 20 reazioni che comprendono lo spostamento di alcuni gruppi metilici e la rimozione di altri, generano il colesterolo. Nella varie fasi della sintesi del colesterolo si consumano: •4 molecole di NADPH e •3 molecole di ATP.)
