Leucemia Mieloide Cronica

Le leucemie croniche si differenziano dalle acute per l’insorgenza dei sintomi e dei segni che è meno definita, sia temporalmente sia clinicamente.

Sono malattie clonali che originano dalla trasformazione neoplastica di una cellula staminale emopoietica non orientata.

Sono :

– Leucemia mieloide cronica (Ph +).

– Policitemia vera (Ph -).

– Mielofibrosi con metaplasia mieloide spleno-epatica (Ph -).

– Trombocitemia essenziale (Ph -).

Le sindromi mieloproliferative hanno un’origine intramidollare, da una cellula staminale; a differenza dalle acute, le croniche non hanno il blocco differenziativo. Quindi si tratta di una patologia clonale a partenza dall’ematopoiesi precoce, cioè dalla cellula staminale ematopoietica non orientata (non committed): il commitment non è bloccato.

Classicamente le mieloproliferative sono divise in 4 sindromi. Le mieloidi croniche philadelphia negative, esistono, ma sono molto rare. Invece, policitemia vera, mielofibrosi e trombocitemia essenziali sono Ph- per definizione.

LEUCEMIA MIEOLIDE CRONICA:

BCR-ABL non è un’unica variante traslocativa, ma BCR e ABL possono riarrangiare in 4 punti differenti. I vari riarrangiamenti si chiamano: E1-A2, B2-A2. Da un punto di vista pratico, le proteine che ne derivano sono solo 3, quindi due riarrangiamenti danno origine alla stessa proteina che, come dimensioni molecolari, è la p210. Le altre due varianti sono: p190 e p230. Quindi si hanno quattro possibili riarrangiamenti e 3 possibili proteine.

– la p210 è la forma che si trova classicamente nella mieloide cronica classica. (Riarrangiamenti: b2a2, b3a2).

– la p230 è quella che si trovain una variante di mieloide cronica, più rara, e si chiama leucemia granulocitica cronica (quindi con spiccata differenziazione granulocitaria). (Riarrangiamenti: e19a2).

– La p190 la osserviamo prevalentemente nelle leucemie linfoblastiche acute quindi non è propria delle sindromi mieloproliferative croniche, (Riarrangiamenti: e1a2).

  • È la più comune tra le sindromi mieloproliferative;
  • È stata la prima patologia per cui è stato utilizzato il termine “leucemia”;
  • È stata la prima patologia neoplastica associata ad una aberrazione cromosomica ricorrente;
  • È stata la prima patologia in cui è stato riconosciuto come momento patogenetico fondamentale un riarrangiamento molecolare con conseguente formazione di un gene e di una proteina di fusione.

EPIDEMIOLOGIA:

– Incidenza: 1-1.5 casi/100.000 per anno,

– Età mediana di insorgenza: 46-53 anni,

– Rapporto M/F: da 1,4:1 a 2,2:1.

Colpisce soprattutto gli adulti non anziani prima dei 65 anni di età.

ØLEUCEMIA MIELOIDE CRONICA: PRESENTAZIONE CLINICA

Poiché nella maggior parte dei casi questa patologia si presenta senza sintomi, la diagnosi è quasi occasionale (durante controlli regolari). Se il Paziente  presenta la leucemia mieloide cronica, l’emocromo sarà buono; l’unico problema è che ci sarà una leucocitosi importante, generalmente compresa tra 20.000 e 500.000 bianchi.

In particolar modo la leucocitosi può essere neutrofila (più comunemente) oppure basofila o eosinofila. Nella mieloide cronica la staminale produce bene tutte le serie, ma produce in eccesso la serie mieloide. Quindi con il cromosoma philadelphia si ha la tendenza a trascrivere con maggior probabilità, fatta eccezione per la p190, una elevata conta di globuli bianchi e granulociti.

In alcuni casi, nelle fasi iniziali, il paziente può avere un emocromo normale; in altri casi può avere anche un po’ di anemia o una lieve piastrinosi.

Altre Cause di leucocitosi:

– La più comune in assoluto è sicuramente un’infezione di tipo batterico, più spesso gram+ che gram. Questo può spiegare la piastrinosi.

– Un intervento chirurgico recente. Anche questo può spiegare la piastrinosi.

– Una neoplasia solida (in questo caso parliamo di leuco-piastrinosi paraneoplastica).

Molto spesso i tumori del polmone causano leucocitosi:

– Anche un’estrazione dentaria.

– Cause iatrogene: ad esempio il paziente potrebbe fare una terapia steroidea (cortisonici) che spiegherebbe la leuco-piastrinosi;

– L’ultima possibilità è la gravidanza: dal secondo trimestre la conta dei bianchi aumenta progressivamente e nell’ultimo trimestre può superare anche i 20.000 bianchi.

Tutte queste condizioni vanno inquadrate ed eventualmente escluse. Se sono tutte negative, questo paziente comincia ad essere sospetto. Fino a 20.000 bianchi si parla di reazione leucemoide per indicare qualcosa di fisiologico o para-fisiologico; Quindi la reazione leucemoide è una reazione non neoplastica (fisiologica o parafisiologica), con delle caratteristiche che fanno pensare ad una leucemia mieloide cronica; la gravidanza è uno degli esempi più comuni di questo.

Una differenza tra le reazioni leucemoidi e le neoplastiche è che le reazioni leucemoidi allo striscio periferico, almeno nelle fasi iniziali ed intermedie prolungate, presentano solo elementi maturi. Tutto ciò avviene perché il midollo risponde ad uno stimolo lavorando di più; quindi, durante le reazioni leucemoidi il midollo espleta il bisogno di lavorare di più e lo fa secondo le regole, immettendo in circolo elementi maturi.

Quando però il midollo è stimolato per molto tempo, può succedere di ritrovare elementi indifferenziati  anche in condizioni fisiologiche; quindi se il problema persiste, il midollo va un po’ in crisi e si iniziano a vedere anche elementi precedenti alle serie mature. Questo comporta la presenza del cosiddetto screzio mieloide.

Per screzio mieloide si intende la presenza di elementi immaturi della serie mieloide nel sangue circolante; è una caratteristica della mieloide cronica.

CLINICA: ESAME OBIETTIVO

– dal punto di vista polmonare nulla;

– l’esame obbiettivo cardiaco lo possiamo anche considerare trascurabile;

– alla palpazione possiamo rilevare la presenza di splenomegalia che sicuramente è più importante.

Il paziente potrebbe anche comunicare che, a volte, ha delle fitte al fianco sinistro. La milza EMATOLOGICA è completamente diversa da quella normale. Solitamente essa ha una consistenza molto soffice, più del fegato.

In questo caso  il paziente avrà splenomegalia con consistenza duro-lignea della milza.

  • È possibile anche riscontrare linfo-adenopatie, che in genere non sono particolarmente importanti soprattutto se la patologia è in una fase iniziale.

Se il clone ha una particolare propensione verso la serie mieloide può far soffrire le altre due serie e quindi si possono avere anemia e piastrinopenia; se il clone ha una propensione verso la serie piastrinopoietica si possono avere leucopiastrinosi  ed anemia oppure si potrebbe avere un emocromo completamente normale con leucocitosi.

Ø DIAGNOSI DELLA MIELOIDE CRONICA

I passaggi per fare la diagnosi sono: l’aspirato midollare e la biopsia ossea e ricercare la mutazione BCR-ABL. La ricerca della mutazione si può fare facilmente anche dal sangue periferico, perché la mutazione è anche presente nei granulociti.

  • A questo punto se la quota di blasti del midollo è < 5% sia nel sangue periferico sia nel midollo e se ha una mutazione positiva, il paziente ha una leucemia mieloide cronica in fase cronica.
  • La fase accelerata è una fase, ovviamente, peggiore di quella cronica, perché i sintomi sono più evidenti; ci può essere un peggioramento dei sintomi della fase cronica e/o ci possono essere sintomi sistemici. Se il paziente non viene trattato, la fase cronica dura da 3 mesi ad un anno. Ovviamente nell’accelerata la quota di blasti è superiore al 5%.

La diagnosi si fa sul midollo e i blasti non raggiungono il 20%; oltre questo valore avremo la fase blastica.

  • La fase (crisi) blastica corrisponde alla fase 2 o 3 perché la mieloide cronica può andare direttamente da una fase cronica ad una blastica o passare per una fase accelerata; la malattia, infatti, si chiama bi-fasica o tri-fasica.

Quindi si può avere:

– una leucemia mieloide acuta, Ph+, come evoluzione della leucemia mieloide cronica.

– possiamo anche avere una linfoblastica acuta, Ph+. Attenzione la Ph+ come crisi blastica può contenere la p210 linfoide, invece la linfoblastica de-novo contiene di solito la p190.

Dal punto di vista prognostico, vale lo score di Sokal che contiene 4 elementi: età, splenomegalia, conta dei blasti e conta delle piastrine.

Questo score si fa con l’esame obbiettivo e l’esame al microscopio, quindi è incredibilmente semplice e viene utilizzato tantissimo ancora oggi. La funzione è quella di stratificare i pazienti in: basso, medio ed alto rischio di evoluzione ovviamente verso fasi accelerate e blastiche.

Ø TERAPIA: La TERAPIA MOLECOLARE è stata introdotta verso la fine degli anni ‘90.

Il farmaco che venne formulato in quel periodo è l’imatinib mesilato, che è stato il primo inibitore molecolare della tasca dell’ATP del BCR-ABL. Questo inibitore molecolare va nella tasca energetica dove l’ATP si cambia con l’ADP (attivando la proteina e il sito catalitico) e ne blocca la funzione, in questo modo otteniamo delle remissioni di tipo ematologico, citogenetico e molecolare. I risultati sono stati clamorosi. Essendo un inibitore di un enzima, founder della patologia, in realtà non è un citotossico ma è un citostatico. Non uccide la cellula, blocca l’enzima che fa proliferare la cellula (che è alla base della patologia).

Questo ha fatto si che non si possa interrompere il trattamento con l’imatinib. Tecnicamente se si interrompe il trattamento e c’è un pool di cellule staminali che non è andato in circolo e che non è entrato in contatto con l’imatinib, potrebbe essere più difficile che questo gruppo venga eliminato.

I derivati  dell’imatinib si chiamano: NILOTINIB e DASATINIB. Il dasatinib non è un inibitore solo di BCR-ABL ma è anche un inibitore di altre tirosinchinasi. Questi tre farmaci si chiamano tutti TKI = tyrosine kinase inhibitors, e fanno parte del gruppo, molto esteso, degli “ib”; il capostipite (dei TKI) è l’imatinib.

Il nilotinib ha il vantaggio (rispetto al suo predecessore) di inibire meglio la tasca ed è quindi più potente dell’imatinib.

Il dasatinib invece inibisce altre TRK che possono anche essere contestualmente attive nel contesto della mieloide cronica. Oggi si fanno tutti e 3 in prima linea.

 

 

 

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