Digossina
Sono farmaci che agiscono stimolando i ventricoli e inibendo gli atri.
I principali sono:
- digitossina (digossina),
- strofantidina,
- scillarene.
I glicosidi cardioattivi
I glicosidi cardioattivi presentano una parte zuccherina elaborata, gli zuccheri vengono più o meno persi durante il processo di lavorazione, ma la parte attiva rimane: il nucleo ciclopentanoperiidrofentantrenico.
Struttura dei digitalici
La struttura dei digitalici ricorda quella degli ormoni steroidei, presentano un anello a sei termini o con un eteroatomo. La parte priva di zucchero è definita genina o aglicone. Le differenze tra i vari glicosidi si trovano nella genina; lo zucchero però è necessario per la distribuzione nel distretto cardiaco (si trovano poco a livello centrale).
Il calcio nei digitalici
La struttura condiziona non tanto la farmacodinamica quanto la farmacocinetica. Questi farmaci sono sintomatici, favoriscono l’accumulo di Ca++ nelle cellule muscolari cardiache, ciò permette un migliore scorrimento delle miofibrille e una migliore contrazione ventricolare.
L’ingresso di calcio avviene con diverse modalità per descrivere le quali è necessario prendere in considerazione l’onda di depolarizzazione cardiaca:
inizialmente entra sodio, poi esce ed entra qualche ione cloruro; si assiste all’ingresso di calcio che determina la fase di plateau (periodo refrattario assoluto); a causa delle concentrazioni anomale rispetto alle condizioni di riposo si attiva una pompa Na+/K+ ATPasi che ristabilisce le condizioni originali della cellula (periodo refrattario relativo).
Digitalici – (digossina)
I digitalici inibiscono la pompa Na+/K+ ATPasi, ciò determina il prolungamento della fase di plateau e l’aumento dell’ingresso di calcio nella cellula, favorendo l’effetto inotropo positivo. Si ha un altro effetto, esercitato sia sulle cellule muscolari miocardiche che sulle cellule del purkinje: l’aumento del periodo di plateau determina un aumento del periodo refrattario assoluto, rallentando la frequenza di contrazione.
Tossicità dei digitalici legata al calcio
La tossicità dei digitalici è dovuta proprio a questo meccanismo in quanto può entrare troppo calcio e si può andare in sovraccarico. Il processo descritto non è l’unico che favorisce l’ingresso del calcio, esiste anche un sito di scambio peculiare di questo tessuto che permette lo scambio tra Na+ e Ca++. Con la depolarizzazione entra molto sodio, raggiunto un certo livello subisce l’attivazione del sito di scambio ed esce dalla cellula, facendo entrare il calcio; questo scambio non è equivalente dal punto di vista delle concentrazioni, per 3 o 4 Na+ entra un Ca++. Fisiologicamente con questo processo si ha il calo della concentrazione di Na+, il sito percepisce il calo e inverte il sito di scambio, recuperando il sodio e favorendo l’uscita di calcio, che ha esaurito la sua funzione. Il sodio in ingresso verrà espulso attraverso la Na+/K+ ATPasi.
I digitalici bloccando la pompa non permettono di abbassare l’alta concentrazione di sodio interna, quindi esso viene eliminato attraverso il sito di scambio facendo entrare calcio anche nella seconda fase, quando si avrebbe l’inversione. Uno dei primi segnali di quest’evento è l’aumento dell’eccitabilità (batmotropismo); si aumenta l’effetto del sistema ma si ha il rischio di un’attività eccessiva come fibrillazione ventricolare e arresto in sistole (cuore duro).
L’atrio funziona anche in virtù del sistema vagale. Nello scompenso si ha anche una normalizzazione dell’attività cardiaca: aumenta anche la pressione, i barocettori periferici sono meno stimolati e non si ha più la tachicardia riflessa. Nell’atrio il nodo del seno e il nodo atrio-ventricolare risentono dell’aumento del periodo refrattario prolungando l’intervallo tra una contrazione e l’altra. I digitalici aumentano la sensibilità delle cellule pacemaker all’acetilcolina, quindi all’attività vagale, con effetto bradicardizzante. Gli effetti dei digitalici si possono riassumere in inotropo e batmotropo positivi e dromotropo e cronotropo negativi.
Farmacocinetica dei digitalici
Farmacocineticamente non sono tutti uguali, specialmente nella biodisponibilità. I glicosidi digitalici possono essere somministrati sia per via iniettiva che per via orale; quelli dello strofanto non sono invece assorbiti per via orale, la scillaridina è somministrabile per via orale anche se poco assorbita. La diversa lipofilicità condiziona il legame delle molecole alle proteine plasmatiche, quindi l’efficacia e la durata in circolo. Il digitalico si lega per il 98% alle proteine plasmatiche, azione e metabolismo sono prolungati nel tempo, il profilo farmacocinetico presenta un’elevata permanenza nell’organismo (una sola dose di digossina viene eliminata completamente in circa 20 giorni). Lo strofanto si lega solo per il 2-3% alle proteine plasmatiche, ha quindi azione e metabolismo più rapidi. Lo scillarene è legato per circa il 70%.
La digossina
I comportamenti farmacocinetici ne determinano l’uso nelle diverse terapie: per esempio per un paziente cronico è più utile la digossina. Nonostante si utilizzi in gocce è facile avere problemi di accumulo in quanto si dovrebbe reintegrare solo la quantità giornaliera eliminata. Perciò la terapia prevede delle interruzioni oppure viene eseguito un monitoraggio dei livelli di farmaco in circolo.
Lo stronfato
Invece per un caso acuto (come in caso di edema polmonare) è meglio utilizzare lo strofanto, subito disponibile, che permette il riassorbimento dell’edema rapidamente. Poi se necessario si esegue una terapia di mantenimento con digitale.
La scilla
La scilla è necessaria in caso di pazienti allergici ai digitalici. L’allergia è dovuta alla presenza di strutture polisaccaridiche complesse riconosciute come estranee dal sistema immunitario; i farmaci (apteni) con capacità di legarsi alle proteine plasmatiche diventano antigeni completi stimolando la reazione allergica.
Intossicazione da digitalici
Un segno dell’intossicazione da digitalici è proprio la bradicardia; oltre ciò si manifestano anche segnali gastrointestinali quali bruciore di stomaco, diarrea e dolori addominali. La bradicardia può essere seguita da aritmie atriali e ventricolari, dovute all’accumulo di calcio, poi si possono avere fibrillazione e arresto in sistole.
Per ogni fase della progressione dell’intossicazione si hanno trattamenti specifici:
- Bradicardia → atropina per diminuire l’effetto vagale.
- Aritmie → antiaritmici come chinidina o lidocaina.
- Squilibrio ionico → assunzione di potassio e di EDTA, che forma un complesso con il calcio che viene escreto a livello renale, non modifica la funzione cellulare.
Si ha un’ipotesi per cui l’insufficienza caridaca è data da una scarsa produzione di fattori cardiotonici; ciò è nato da un’evidenza sperimentale: i soggetti sani presentano in circolo una sostanza chiamata ouabain-like (la ouabaina è un altro nome della strofantina); i soggetti con insufficienza cardiaca invece non presentano questa sostanza.
