Preparazioni Oftalmiche

Che cosa sono le preparazioni oftalmiche

Le preparazioni oftalmiche sono preparazioni liquide, solide o semisolide da applicare sul bulbo oculare e/o sulla congiuntiva o da introdurre nel sacco congiuntivale. Si possono distinguere vari tipi di preparazioni quali:

colliri
bagni oculari
polveri per colliri e per bagni oculari
preparazioni oftalmiche semisolide
inserti oftalmici

Anatomia dell’occhio

L’occhio può essere paragonato ad una telecamera che presenta un obiettivo fatto da lenti che permettono di mettere a fuoco le immagini grazie ad un sistema autofocus. Le informazioni vengono, quindi, registrate su una videocassetta e/o trasmesse tramite un cavetto.

Cornea: Mezzo diottrico, resistente, avascolarizzato, flessibile, innervato, trasparente posta davanti all’iride.
Pupilla: Varia le sue dimensioni dando miosi o midriasi.
Iride: Parte colorata dell’occhio, costituita da fibre muscolari lisce circolari e radiali che formano un anello con foro al centro dove si inserisce la pupilla. Regola l’intensità luminosa e la profondità di campo.
Cristallino: lente dell’occhio (l’autofocus).
Retina: Parte più interna dell’occhio, membrana sottile trasparente, costituita da tessuto nervoso e da tre strati di neuroni (fotorecettori, bipolari e ganglionari).
Sclera: Tessuto fibroso, biancastro con marcata consistenza ed elasticità, struttura di sostegno, ricoperta anteriormente dalla congiuntiva.
Congiuntiva: Mucosa che riveste la porzione anteriore della sclera e la superficie interna delle palpebre.

Camera anteriore e umore acqueo

Liquido trasparente secreto continuamente dai corpi ciliari ed eliminato attraverso il trabecolato e il canale di Schlemm. La velocità di secrezione dell’umore acqueo è 1-2 ml/min: la secrezione e la resistenza incontrata nell’escrezione sono i principali fattori che determinano la IOP (21-25mm di Hg).

Apparato lacrimale

Ghiandole lacrimale + vie lacrimali; secernono ininterrottamente il liquido lacrimale che facilita lo scorrimento delle palpebre sul globo oculare rimuove le particelle che si depositano sulla superficie. Le lacrime vengono raccolte nell’angolo mediale dell’occhio ed attraverso i condotti lacrimali e il dotto naso-lacrimale sboccano nel meato nasale inferiore.

Ghiandola lacrimale principale: essa è situata nell’angolo supero-esterno del contorno orbitario ed è la fonte principale nella produzione delle lacrime.
Canalini lacrimali superiore ed inferiore: prendono origine con un piccolo orifizio (puntino lacrimale) a livello del bordo palpebrale in prossimità dell’angolo palpebrale interno e dopo un decorso ad angolo retto si fondono a formare il tratto comune.
Tratto lacrimale comune: dopo un brevissimo decorso si immette in una dilatazione sacciforme detta sacco lacrimale.
Sacco lacrimale: la sua parte superiore è situata nell’angolo infero-interno del contorno orbitario, in posizione diametralmente opposta a quella della ghiandola lacrimale.
Dotto naso-lacrimale: fa seguito al sacco lacrimale dopo un lieve restringimento e termina nella parte inferiore delle cavità nasali. Il suo sbocco in esse è ristretto da una “membranella” di mucosa nasale nota come valvola di Hasner (nel disegno è evidenziata dall’asterisco).

Camera posteriore e umore vitreo

Sostanza gelatinosa con elevato contenuto di mucopolisaccaridi con funzioni diottriche e di sostegno mantenendo in tensione l’occhio senza che esso collassi.

Film lacrimale

Strato lipidico (spessore 0.1μm, miscela di cere ed esteri del colesterolo).

Strato acquoso (spessore 6-10μm, acqua, elettroliti, proteine).

Strato di mucina semisolido che ricopre i microvilli epiteliali dove sono presenti le cellule caliciformi addette alla produzione di mucina.

Agente bagnante. Ponte tra la superficie epiteliale idrofoba e lo strato acquoso.

Cornea

Epitelio – composto da glicogeno e proteine, presenta 2-3 strati di cellule squamose ricoperte di micropieghe che formano le giunzioni strette.
Stroma – contiene collageno e proteoglicani (dermatansolfato e cheratansolfato), è composto dal 78% di acqua e da una matrice extracellulare di fibre di collageno tenute insieme da mucopolisaccaridi. È idrofilo.
Endotelio – composto da proteine, è lipofilo; mantiene lo stato di idratazione della cornea attraverso un continuo trasporto di fluidi e ioni dallo stroma all’umore acqueo. Barriera fisica all’ingresso di fluidi dall’umore acqueo allo stroma.

Percentuali di presenza di veicoli oftalmici sul mercato:

Idrogeli 0,9%
Inserti 4,1%
Sospensioni 9,3%
Unguenti 18,7%
Soluzioni 67,0%

Tra i farmaci ad uso oftalmico si ritrovano:

Simpatomimetici (fenilefrina, idrossianfetamina)
Parasimpatomimetici (Atropina, ciclopentolato, omatropina, tropicamide)
Miotici (carbacolo, pilocarpina, fisostigmina)
Antiinfiammatori (idrocortisone, desametasone, indometacina)
Antiglaucoma (timololo, acetazolamide)
Antibatterici (Cloramfenicolo, eritromicina, tetraciclina)
Antivirali (idoxuridina, aciclovir)
Antifungini

Componente	Soluzioni	Sospensioni	Unguenti
Farmaco	*	*	*
Acqua	*	*
Tampone	*	*
Conservanti	*	*	#
Tonicizzanti	*	*
Sospendenti		*
Solubilizzanti	#
Paraffina/lanolina			*
Viscosizzanti	#	#
Agenti bioadesivi	#	#
Enhancer	#	#

* = necessario # = facoltativo

Effetto del pH

Il pH auspicabile per un collirio acquoso è 7.4; per la preparazione però non si segue il concetto di isoidria (pH della preparazione allo stesso valore di quello del fluido lacrimale) ma di euidria, quindi si realizzano condizioni di pH che siano il meno possibile irritanti per la superficie oculare e consentano la migliore stabilità ed efficacia della preparazione.

Il pH della preparazione può influenzare la penetrazione oculare dei farmaci in quanto ha effetti sulla lacrimazione, causati da valori non fisiologici, ed effetti sulla ionizzazione del farmaco in relazione al pH. Per avere un pH vicino a quello del fluido lacrimale si usano i tamponi: tampone fosfato( fosfato sodico monobasico e bibasico), tampone acetato(acido acetico e acetato di sodio), tampone borato (acido borico e borato di sodio).

Isotonia

Una soluzione oftalmica si considera isotonica quando la sua pressione osmotica è uguale a quella esercitata da una soluzione di NaCl 0,9%. la tonicità può essere definita come concentrazione osmolare (osmolarità) espressa im milliOsmoli/litro, che si basa sull’equazione:

g/l /PM * n ioni formati * 1000 = mOsm/l

In base a questo calcolo una soluzione di NaCl allo 0,9% ha una concentrazione osmolare pari a 308mOsm/l. Per correggere la tonicità delle preparazioni si usano cloruro di sodio, cloruro di potassio, acido borico, mannitolo o destrosio.

Conservanti

I conservanti possono presentare problemi di compatibilità tissutale e di stabilità. L’uso di miscele di conservanti, e l’aggiunta di agenti sequestranti (EDTA) possono migliorarne l’efficacia. La conservazione non si deve protrarre dopo le 4 settimane dall’apertura del flacone.

I principali conservanti utilizzati sono:

Conservante	Concentrazione g%	pH ottimale
Clorobutanolo	0,5	4 – 5
Cloruro di benzalconio	0,01-0,02	5 – 8
Clorexidina acetato	0,01	5 – 8
Clorexidina gluconato	0,01	5 – 8
Alcool fenetilico	0,50	2 – 6
Fenilmercurio nitrato	0,002	6 – 8
Fenilmercurio acetato	0,002	6 – 8
Mertiolato sodico (thimerosal)	0,002 – 0,01	4 – 7
Metile e propile p-idrossibenzoato	0,75% + 0,25% 0,1 in totale	5 – 7

I conservanti ad azione ossidativa (SOC, Stabilized Oxychloro Complex) come Purite e Oxyd sono costituiti da clorito di sodio mantenuto stabile con differenti soluzioni formulative; sono conservanti di seconda generazione definiti “a scomparsa” in quanto se all’interno del flacone avviene una contaminazione batterica, l’interazione del NaClO₂ con le proteine dei microrganismi fa liberare ossido di cloro (ClO₂), la componente attiva del conservante, che uccide i microrganismi mediante una potente azione ossidante all’interno dell’agente infettante.

All’instillazione, la luce, gli enzimi e i sistemi antiossidanti tissutali determinano la trasformazione del NaClO₂ in O₂ + Na⁺ + Cl^–. L’ossigeno essendo gas si libera nell’aria, mentre resta sulla superficie oculare solo l’innocuo cloruro di sodio. Ancora di più recente sviluppo si ha l’N-idrossimetilglicinato (N-IG), derivato della glicina, antimicrobico ad ampio spettro che lavora in un range di pH di 3,5 – 12.

Sistema conservante ABAK. Contiene una membrana da 0.2 micron che filtra la soluzione. La pressione esercitata induce la soluzione a passare attraverso il filtro sterilizzante formando una gocce che cade dal beccuccio del dispenser. Quando la P viene eliminata la soluzione è riassorbita e filtrata dai batteri e dall’aria, assicurando la protezione della soluzione. Il dosaggio è controllato e la quantità dispensata (30 μl) dà una dose sufficiente e precisa. Stabilità microbiologica: 8 settimane.

Biodisponibilità dei colliri

I colliri presentano una bassa biodisponibilità. La concentrazione del farmaco nel fluido lacrimale nel tempo dopo instillazione di una goccia di soluzione presenta un rapido aumento seguito da una rapida diminuzione. E’ quindi necessario eseguire somministrazioni ripetute che provocano picchi di farmaco (con effetti collaterali) seguiti da periodi di sotto-dosaggio.

Si hanno molti fattori che influiscono a determinare la bassa biodisponibilità dei farmaci oftalmici: drenaggio lacrimale; volume del sacco congiuntivale (25-30μl); turnover lacrimale; riflesso di ammiccamento (a 10μl); lacrimazione riflessa; assorbimento non-produttivo; binding con le proteine; bassa permeabilità corneale.

Farmaco: Il farmaco viene chimicamente modificato per dare derivati labili più lipofili, con migliori caratteristiche di permeabilità corneale aumentando quindi la biodisponibilità oftalmica. Un profarmaco deve quindi avere: elevata lipofilicità, sufficiente stabilità e solubilità in acqua ed un’adeguata facilità di conversione nel farmaco di origine. (es. adrenalina, nadololo, varie prostaglandine.)

Veicolo:

Si può agire in vari modi:

ñ Si aggiungono alle soluzioni piccole quantità di polimeri. Questi, aumentando la viscosità delle preparazioni, ne aumentano il tempo di ritenzione oculare favorendo l’assorbimento del farmaco.

ñ Si aggiungono alle soluzioni piccole quantità di polimeri mucoadesivi. Questi determinano un aumento del tempo di residenza del farmaco a livello oculare senza che la preparazione presenti un aumento (o aumentando di poco) della viscosità.

ñ L’aumento del tempo di residenza nel sacco congiuntivale, con l’uso di forme solide (inserti).

ñ L’aumento della permeazione transcorneale con l’uso di promotori di permeazione.

Polimeri:

Veicoli viscosi: alcool polivinilico, PVP, acido ialuronico, gomma tamarindo, acido poliacrilico. Vistagan® (levobunololo, PVA 1.4%) allergan; Pilocarpina 2% Plus® (pilocarpina, Metilcellulosa 0.5%) Allergan; Pilotonina® (pilocarpina, HPMC 0.33%) Farmila; Piroftal® (piroxicam, PVP) Bruschettini; Visumetazone® (desametazone, CMC 0.5%) Pharmec; Tobradex® (tobramicina e desametazone, HEC) Alcon.

Gel acquosi: Pilogel® (pilocarpina, Carbopol 940 3.5%) Alcon.

Sistemi gelificanti “in-sito”.

Sono liquidi leggermente viscosi con notevole aumento della viscosità dopo instillazione causato da una variazione di temperatura, di pH o dalla presenza di particolari ioni.

Poloxamer* – copolimeri a blocchi poliossietilene-poliossipropilene; permettono l’aumento di viscosità in relazione ad un aumento della temperatura da quella ambiente (20-21 °C) a quella della superficie oculare (30-32 °C).

Acetoftalato di cellulosa* (AFC) – si ha la coagulazione quando il pH della dispersione, originariamente pari a 4.5, in presenza di fluido lacrimale passa ad un valore di 7.4.

*Ambedue i sistemi, tuttavia, sono caratterizzati da alte concentrazioni (25% per il Poloxamer 407, e 30% per l’AFC).

Gelrite^® – un polisaccaride (gomma gellano) le cui soluzioni diluite (0,6%) gelificano in presenza di cationi mono o bivalenti presenti nel fluido lacrimale. Inserito in un prodotto commerciale contenente timololo (Timoptol^® XE, Merck Sharp & Dohme Chibret).

Agenti mucoadesivi: Presentano una maggiore ritenzione in area precorneale per interazione con il muco oculare, di tipo ionico o in seguito a processi di interpenetrazione/interdiffusione tra polimero e mucina. I polimeri mucoadesivi sono essenzialmente idrocolloidi macromolecolari con numerosi gruppi funzionali idrofili.

Sospensioni oftalmiche: Devono essere facilmente ridisperdibili per semplice agitazione; devono essere stabili per un tempo sufficiente a somministrare la dose adeguata; devono avere idonee proprietà di flusso e soprattutto le particelle della fase dispersa devono avere dimensioni inferiori a 10μm e con un range ristretto, in quanto influenzano la velocità di dissoluzione, la biodisponibilità e la tollerabilità oculare.

Pomate oftalmiche: Sono miscele di idrocarburi lipofili e lanolina e/o suoi alcooli; così strutturate permettono una migliore applicazione sulla superficie corneale e la miscelazione con il film lacrimale impartendo all’unguento base proprietà emulsionanti A/O.

Geli:

Pilogel (pilocarpina, carbool 940 3,5%) Alcon.

Betabioptal (betametasone e cloramfenicolo, carbomer, PVA).

Betoptic (betaxolo, acido poli(stirene-divinilbenzen)solfonico, amberlite IRP-691, carbomer 934).

Inserti oftalmici: Gli inserti oftalmici sono medicazioni solide, da inserire nel sacco congiuntivale, superiore o inferiore, destinate a rilasciare lentamente il farmaco in esse contenuto.

Gli inserti possono presentare importanti vantaggi rispetto alle preparazioni liquide e semisolide tradizionali, quali:

ñ lunghi tempi di permanenza oculare (una settimana).

ñ ampi dosaggi.

ñ possibilità di cedere il farmaco a velocità controllata e costante.

ñ maggiore stabilità del farmaco.

ñ minore assorbimento sistemico.

ñ possibilità di direzionamento del farmaco verso strutture oculari.

Una classificazione generale divide gli inserti, in base alle loro caratteristiche fisiche, in solubili e insolubili.

Inserti solubili: Gli inserti solubili subiscono una graduale dissoluzione ed erosione una volta posti nell’occhio e non hanno avuto grande sviluppo commerciale. Si hanno inserti oftalmici non medicati a base di derivati cellulosici solubili in grado di stimolare la secrezione lacrimale (lacrisert^® contenente idrossi-propilcellulosa, diventa morbido dopo un’ora e si dissolve nel giro di 18 ore) e dispositivi a base di collageno con forma simile a quella di una lente a contatto usati come bendaggi oculari (Collagen Shields).

Inserti insolubili: Gli inserti insolubili devono essere rimossi alla fine del trattamento, si possono suddividere in: inserti con riserva di farmaco e membrana limitante il rilascio; inserti monolitici.

Ocusert. Presenta due membrane polimeriche di etilenvinilacetato al cui interno si ha la riserva di farmaco, all’esterno vi è un anello opaco di biossido di titanio per permettere il posizionamento e la rimozione dell’inserto. Ha un effetto di 7 giorni.

La cessione del farmaco da questo sistema può essere calcolata con la legge di Fick:

M/t = S D K Cs / h

M = quantità di farmaco rilasciata nel tempo t.

S = superficie dell’inserto in contatto con le superfici oculari.

D = coefficiente di diffusione.

K = coefficiente di ripartizione del farmaco tra l’Ocusert e il fluido lacrimale.

Cs = solubilità del farmaco in acqua.

h = spessore della membrana.

Ocufit – cilindretto di elastomero siliconico (polidimetilsilossano). Lunghezza: 25-30 mm, diametro: 1.9 mm. Farmaci: tetraciclina.

Mydriasert® – inserto costituito da poliacrilati contenenti tropicamide e fenilefrina.

Entrambi devono essere rimossi al termine del periodo di trattamento.

Controlli di qualità:

ñ Uniformità di contenuto.

ñ Uniformità di massa.

ñ Sterilità – si effettua anche sui contenitori.

ñ Massa o volume rilasciabile.

ñ Dimensione delle particelle – si effettua al microscopio. Non più di 20 particelle hanno una dimensione massima maggiore di 25μm e non più di due di queste hanno una dimensione massima maggiore di 50μm. Nessuna delle particelle ha una dimensione massima di 90μm.

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