Epatocarcinoma

l’epatocarcinoma è una neoplasia maligna ed è una patologia in cui è molto importante fare riferimento a quello che è il senso e la valutazione clinica della malattia.

· È la più comune patologia maligna epatobiliare (ne rappresenta l’80%), secondo per frequenza è il colangiocarcinoma (neoplasia delle vie biliari, anche intra-epatiche, più simile ad una neoplasia pancreatica piuttosto che ad una neoplasia epatica), poi vi sono altre entità come l’angiosarcoma che sono però più rare;

· Il rapporto M:F=7:1 nelle zone a maggior incidenza (Cina e Corea);

· Insorgenza nella V/VI decade di vita;

· 5a neoplasia al mondo per frequenza;

· Più di un milione di morti l’anno (big killer), è quindi un problema estremamente grave dal punto di vista della sanità pubblica globale.

ETIOPATOGENESI: Fattori di rischio

· Cirrosi, ma non solo;

· Correlato ed epatopatie croniche virali HBV e HCV;

· Abuso di alcool;

· Androgeni;

· Estrogeni;

· Deficit congenito di α1-antitripsina.

Cosa succede:

1. Fattori di danno (come ad esempio virus e alcool);

2.Danno epatico cronico che evolve in cirrosi;

3. Cirrosi;

4. Nella cirrosi si possono formare noduli di tipo iperplastico;

5. Le cellule che proliferano possono cambiare aspetto e diventare displastiche;

6.Per una progressione della trasformazione delle cellule si può formare l’epatocarcinoma;

quindi il modello di insorgenza che non è unico perché ci sono degli epatocarcinomi che possono insorgere al di fuori di un quadro cirrotico.

Il tumore può avere diversi gradi di differenziazione: vi sono tumori ben differenziati e scarsamente differenziati. L’effetto cancerogenetico di HBV e HCV è dovuto ad EFFETTI DI TIPO INDIRETTO: alla continua necrosi e rigenerazione cellulare con accumulo di mutazioni spontanee, dovute sia al danno virale che all’atteggiamento iperproliferativo  nonchè ai radicali liberi prodotti che risultano altamente tossici per il genoma. HBV, essendo un virus a DNA, si integra nel genoma ed è responsabile anche di EFFETTI DIRETTI quali:

· Instabilità cromosomica;

· Inibizione di p53;

· Attivazione dei protoncogeni c-myc, ras, c-fos;

· Trans-attivazione dell’IGF-IIe del TGFβ, implicati nella genesi tumorale.

HCV essendo a RNA non può integrarsi nel DNA, quindi per pensare ad un EFFETTO DIRETTO bisogna ragionare in maniera diversa: la replicazione virale può causare l’inappropriata espressione di quei fattori di crescita quali  IGFII e TGFα, quindi c’è un effetto che non è indiretto ed è legato al virus, ma non al virus integrato, è una condizione patogenetica diversa, ma risulta direttamente correlata al virus.

La proteina virale NS3 ha attività protesica ed elicasica, può indurre instabilità genomica e favorisce le mutazioni. Si tratta quindi di una proteina virale che di per sè può essere implicata nel processo di cancerogenesi. La proteina del core attiva il fattore nucleare NFkB con conseguente soppressione dell’apoptosi indotta da TNFα.

PREVENZIONE PRIMARIA (eliminazione fattori di rischio):

· Evitare alcolismo;

· Vaccino anti-HBV(fattore di prevenzione più definito).

PREVENZIONE SECONDARIA:

· INFα:

–  Blocca l’oncogene myc;

–  Induce l’espressione dei geni oncosoppressori;

–  È un forte antivirale ed inibisce la sintesi di proteine virali che alterano la regolazione del ciclo cellulare;

–  Potenzia il sistema immunitario;

–  Ha un effetto antiangiogenetico;

interferisce con il processo cancerogenetico.

ANATOMIA PATOLOGICA

Esistono varie forme:

–  Forma singola,

 –  Multifocale,

–  Infiltrante,

–  Diffusa,

–  Trabecolare,

–  Solido,

– Scirroso,

– A cellule chiare,

– Fibrolamellare,

– Pseudoghiandolare,

SEGNI E SINTOMI

·  Spesso silente nei primi stadi;

· Dolore sordo, profondo in ipocondrio destro;

· Calo ponderale;

· Senso di pienezza;

· Malessere generale;

· Sindromi paraneoplastiche;

· Incremento α-fetoproteina.

In un soggetto con cirrosi bisogna valutare se presente un rapido aggravamento di segni e sintomi perché questo potrebbe essere dovuto alla cirrosi stessa, ma anche all’insorgenza di un epatocarcinoma.  L’α-fetoproteina (cut off 20ng/ml) non è un buon fattore di screening, non viene usata a questo scopo, perché non ha né una buona specificità né una buona sensibilità, molti pazienti con cirrosi hanno movimenti di marcatori, non solo l’α-fetoproteina, anche il CEA.

Ha:

– Sensibilità del 39-63%.

– Specificità 76-91%.

Non sono valori accettabili. Valori tra i 200-400 ng/ml sono diagnostici per una natura neoplastica.

DIAGNOSI:

ECOGRAFIA CON ECO-COLOR-DOPPLER: È uno strumento operatore-dipendente, va fatta da un operatore esperto nella patologia in                               oggetto.

–  Generalmente lesione solida;

– Margini più o meno regolari;

–  Lesione ipoecogena se HCC piccolo, disomogenea se di grandi dimensioni;

– Ecocolordoppler per valutare i rapporti con i vasi, importante anche per una valutazione in ambito terapeutico;

–  Per lesioni < 1cm è molto difficile fare diagnosi.

 v  TC

–  Migliore tecnica per la stadiazione;

– Marcato contrast enhancementin fase arteriosa con capsula iperdensa in fase portale.

–  Talora può presentare necrosi ed emorragia centrale

v  RM:

– Caratterizzazione tissutale;

– Caratterizzazione vascolare;

– Stadiazione;

 v  ARTERIOGRAFIA SELETTIVA DELL’ARTERIA EPATICA, Caratterizzazione vascolare del tumore:

–  Può darci informazioni sull’arteria afferente spesso tortuosa e ipertrofica;

– Neoangiogenesi peritumorale;

– Formazioni ipervascolarizzate;

– Circolo anarchico;

 v  BIOPSIA ECO-GUIDATA, Bisogna evitare di sovraccaricare le strutture diagnostiche con indagini inutili.

v TNM:

T0Non individuazione del tumore
T1Singola lesione senza invasione vascolare <2cm
T2Singola lesione senza invasione vascolare compresa tra 2 e 5 cm

o 2-3 noduli tutti <3cm

T3Singola lesione > 5cm

o 2-3 noduli con almeno uno >3cm

T4a) 4 o più noduli di qualunque dimensione

b) 4 o più noduli a diffusione vascolare intraepatica

N0Assenza di metastasi regionali ai linfonodi
N1Metastasi regionali ai linfonodi
M0Assenza di metastasi a distanza
M1Metastasi a distanza

· STADIO I:                  T1 N0 M0

· STADIO II:                 T2 NM0

· STADIO IIIa:              T3 NM0

· STADIO IIIb:              T4 N0 M0

· STADIO IIIc:           ogni T      N1 M0

· STADIO IV:            ogni T   ogni N     M1

Tutti i pazienti con HCC insorto su cirrosi devono essere sottoposti ad EGDS prima del trattamento. L’EGDS deve essere eseguita non oltre i 12 mesi e va ripetuta se si è verificata nel frattempo una trombosi portale. Nei casi di varici a rischio è indicata la terapia profilattica con β-bloccanti o legatura elastica.

FUNZIONALITA’ EPATICA: Non esistono degli indici di funzionalità globale. Si possono valutare degli indici per valutare una specifica attività:

–  Bilirubinemia diretta = Funzione secretoria,

–  Albuminemia = Sintesi,

–  Ammoniemia = Detossificazione,

–  Tempo di protrombina,

–  Pseudocolinesterasi,

–  Transaminasi = citolisi,

–  Fosfatasi alcalina e γ-GT = colestasi,

–  Transferrinemia = Sintesi.

(1)Altre cause di ipoalbuminemia sono la sindrome nefrosica, lo scompenso cardiaco, il malassorbimento o anche una perdita funzionale del digerente.

SCORING SYSTEM DI CHILD-PUGH

I punteggi sono codificati in tre classi:

A.       5-6

B.       7-9

C.        10-15

Non è un indice oncologico ma da una visione della malattia. È molto semplice e rimane per noi uno strumento fondamentale per la definizione della strategia terapeutica e per il monitoraggio del paziente con epatocarcinoma. Sono indici facilissimi da misurare. La prima cosa da fare in un paziente con epatocarcinoma è andare a valutare il Child.

l’epatocarcinoma è una malattia estremamente eterogenea. Sono state fatte diverse classificazioni, quella che è stata validata in Europa è la classificazione CLIP. Mentre il Child-Pugh è una classificazione funzionale il CLIP è un algoritmo prognostico.

Trombosi portale: invasione macrovascolare

CLIP

Sopravvivenza a 1anno

3anni

5anni

0

92%

67%

67%

1

80%

37%

17%

2

52%

20%

0

4

4%

0

0

 

 

Basta già solo 1 punto CLIP per far crollare la sopravvivenza.

 

TERAPIA

Terapia radicale è la Chirurgia:

Trapianto di fegato

Il trapianto di fegato è la terapia ideale perché:

– Cura la malattia di base;

– Riduce il rischio di recidive neoplasticheo lesioni residue occulte;

– Annulla il rischio di complicanze, come quelle secondarie all’ipertensione portale.

Il trapianto spesso diventa una operazione salvavita. È un trapianto che richiede esperienza tecnica, ma che non da rigetto e per questi motivi risulta fattibile. Esistono dei criteri specifici per definire se un fegato è trapiantabile o meno in base a se il fegato trarrà vantaggio dal punto di vista oncologico, questi sono i criteri Mazzaferro. Nei pazienti cirrotici si può eseguire trapianto in caso di:

– HCC unico con diametro <5 cm Child C;

– HCC multiplo monolobare con diametro maggiore <5 cm Child C;

– Child C.

Chirurgia resettiva epatica:

Solo il 25% dei pazienti è eleggibile per tale tecnica. Determinazione della resecabilità della massa:

– estensione

– Multicentricità

– Invasione venosa e biliare

– Metastasi a distanza.

Determinazione della riserva funzionale del fegato residuo (Child-Pugh): sono resecabili il Child A e B. Resecabilità nel paziente cirrotico:

– Stadio I, II e IIIa;

In assenza di cirrosi si può tentare l’intervento anche nel IIIb (N1 potrebbe quindi essere resecabile ma in assenza di cirrosi),

Non sono resecabili gli stadi IV.

TRATTAMENTI NON RESETTIVI:

A. Iniezione percutanea di etanolo o alcolizzazione o PEI, Iniezione di etanolo al 95% all’interno della lesione neoplastica, è valida per paziente non candidabili alla resezione nei quali assume un valore simile alla resezione. Può trovare indicazione anche nel paziente già operato in cui si presenta recidiva e nel quale non si ritiene opportuno un nuovo intervento. Controindicazioni sono il Child C, la trombosi dei vasi portali principali, deficit severo della coagulazione e lesioni di grandi dimensioni.

B. Chemioembolizzazione o TACE, Infusione loco-regionale di farmaci chemioterapici seguiti dall’embolizzazione meccanica del vaso afferente alla lesione. Valido nei paziente non candidabili a resezione. Può dare downsize e downstaging neoadiuvante, quindi in teoria potrebbe rendere un paziente resecabile, può quindi rappresentare una possibilità di rendere resecabili casi selezionati. In teoria può aggredire anche lesioni molto grandi. Non va mai praticata nei paziente Child C. Complicanze: può dare una sindrome postembolica, dolore addominale, febbre, nausea, vomito, insufficienza epatica ed infezioni. La TACE è una chemioembolizzazione che può essere sia selettiva sia interessare l’intero fegato.

C. Sirtex, Embolizzazione con microsfere di resina e ittrio90, un radioisotopo che emette radiazioni β. Questo tipo di trattamento è un equivalente della radio-chemioterapia interstiziale. Si fa una cosa che è simile alla TACE ma ha un principio diverso: nella TACE diamo un chemioterapico seguito da un fattore embolizzante, qui diamo microsfere contenenti ittrio 90, questo può dare risultati brillanti anche su lesioni diffuse. In realtà l’ittrio 90 viene somministrato anche a pazienti con metastasi epatiche da carcinoma del colon dove, in casi selezionati, da un apporto molto interessante.

Vi è un problema anatomico legato al fatto che in alcuni soggetti alcuni vasi possono ad esempio andare ad irrorare parte dello stomaco e quindi è chiaro che se non si vanno ad embolizzare questi vasi nel pre-trattamento si corre il rischio di lesionare questo tessuto che è molto sensibile agli effetti tossici della Sirtex.

D. DC BEAD, Chemioembolizzazione a microsfere con rilascio di farmaco in 14-28 gg. Sarebbe un “advancement” rispetto alla TACE ma non vi sono studi randomizzati che ne provino con certezza la superiorità.

E. TERMOABLAZIONE CON RADIOFREQUENZA (RFA), Inserimento percutaneo eco guidato di un ago-elettrodo connesso ad un generatore di onde a radiofrequenza. L’energia dell’estremità dell’elettrodo trasformata in calore provoca la necrosi coagulativa della lesione. Mini-invasiva. Si esegue per via percutanea, laparotomia, laparoscopica a seconda dalla localizzazione. Lesione <3-5 cm. Facile da eseguire, riproducibile, rapida. Scarsa mortalità e morbilità.

F. TERMOABLAZIONE CON MICRO-ONDE,

G. TERMOABLAZIONE  CON FOTOCOAGULAZINE LASER,

H. HIFU (Termoablazione con ultrasuoni focalizzati ad alta intensità).

Il principio comune delle ultime tre è l’introduzione, imaging guidata, di un ago (o elettrodo) in grado di veicolare energia direttamente nel tessuto target provocando la necrosi senza alterare il tessuto circostante. Consente il trattamento in un Child C.

I.  CRIOABLAZIONE, Lesione >5cm. Tecnica molto costosa. Paziente relativamente in buone condizioni. Non è una procedura molto frequente. Sono tutte terapie molto interessanti ma che comunque non rappresentano una valida alternativa alla chirurgia, il paziente se resecabile va operato. Tra le varie tecniche non vi è una superiore alle altre, dipende dalla competenza dell’operatore.

TERAPIA MEDICA

SORAFENIB (Nexavar), Inibitore delle chinasi. Inibisce C-Kit, C-Raf, recettori per il VEGF 2 e 3, B-Raf, V600E di B-Raf ma non è selettivo per la mutazione. È un multi-target inhibitor.

Lo studio base è stato lo studio SHARP con numerosi paziente trattati con 2 compresse da 400 mg al giorno vs placebo. Ovviamente i pazienti che hanno partecipato a questo studio avevano superato l’opzione chirurgica. Si tratta sempre di una terapia che viene dopo. I risultati sono stati buoni: aumento della sopravvivenza del 40% rispetto al placebo nel periodo di osservazione (18 mesi), non a lungo termine. Una media di 10,7 mesi contro i 7,9 mesi del placebo, quindi è un farmaco attivo nei paziente con epatocarcinoma, con una sopravvivenza mediana che aumenta di 3 mesi. Il sorafenib è una valida opzione per i pazienti adatti al trattamento loco-regionale.

 

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